磷脂酰丝氨酸的溶解性及其在溶剂中的行为研究

磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，PS）是一种天然的含氮酸性磷脂，作为细胞膜磷脂双分子层的核心组成成分，其分子结构兼具强极性的亲水头部与非极性的疏水长链脂肪酰基尾部，属于典型的两亲性磷脂类化合物。这种结构特征决定了其溶解性具有显著的溶剂依赖性，在水相、有机相中的溶解行为差异显著，且易受溶剂种类、体系温湿度、pH值、离子强度及自身纯度（如是否含脂肪酸、其他磷脂杂质）等因素影响，同时在混合溶剂中会表现出胶束、脂质体等自组装行为，这些溶解与聚集特性直接决定了其在医药、食品、化妆品等领域的制剂开发、工艺应用与生物利用度。以下从磷脂酰丝氨酸的结构与溶解性的关联入手，系统解析其在不同单一溶剂、混合溶剂中的溶解行为，及关键影响因素与自组装特性，同时阐述其溶解行为的实际应用价值。

一、磷脂酰丝氨酸分子结构与溶解性的核心关联

磷脂酰丝氨酸的分子结构由三部分构成：一是亲水头部，包含甘油骨架的羟基、磷酸基团及丝氨酸残基的氨基、羧基，其中磷酸基团呈强酸性，丝氨酸的氨基为碱性、羧基为酸性，亲水头部存在多个可形成氢键、离子键的极性位点，是其与极性溶剂相互作用的核心区域；二是疏水尾部，为甘油骨架C-1、C-2位连接的两条长链脂肪酰基（多为16~18碳的饱和/不饱和脂肪酸，如棕榈酰、油酰、硬脂酰），脂肪酰基的碳氢链无极性，仅能与非极性溶剂产生范德华力、疏水相互作用；三是连接键，磷酸基团与甘油、丝氨酸残基通过酯键连接，酯键的水解敏感性会间接影响其在特定溶剂（如强酸碱溶剂）中的溶解稳定性。

这种“强亲水头部+双疏水长链尾部”的两亲性结构，是其溶解性的根本决定因素：亲水头部赋予其与极性溶剂（水、醇类）的相容性，疏水尾部则赋予其与非极性溶剂（烃类、醚类）的相容性，但因疏水尾部的碳氢链总表面积远大于亲水头部，磷脂酰丝氨酸整体表现为疏水性占主导，纯品在单一极性或非极性溶剂中均难完全溶解，仅在部分极性有机溶剂或水-有机混合溶剂中具有一定溶解性，这也是其区别于普通极性或非极性化合物的核心特征。同时，亲水头部的酸碱两性特征，使其在不同pH的溶剂体系中会发生质子化/去质子化，改变分子的极性与电荷分布，进而影响其溶解与聚集行为。

二、磷脂酰丝氨酸在单一溶剂中的溶解行为

单一溶剂按极性可分为极性质子溶剂、极性非质子溶剂、非极性溶剂三类，磷脂酰丝氨酸在不同类型单一溶剂中的溶解性差异显著，部分溶剂中仅能溶胀或分散，无真正的分子级溶解，且溶解过程多为吸热反应，低温下溶解性会进一步降低，以下为各类单一溶剂中的具体溶解行为：

（一）极性质子溶剂：醇类为主要可溶溶剂，水相中仅能分散形成胶体

极性质子溶剂的核心特征是含羟基、氨基等可提供质子的极性基团，能与磷脂酰丝氨酸的亲水头部形成氢键，同时部分醇类的烷基链可与疏水尾部产生弱疏水作用，是磷脂酰丝氨酸主要的单一溶剂，而水因极性过强，无法与疏水尾部相互作用，纯品在水中几乎不溶。

低碳醇类（甲醇、乙醇、丙二醇、甘油）：这类溶剂极性强且含短烷基链，与磷脂酰丝氨酸的亲水头部形成氢键的能力强，同时短烷基链可插入疏水尾部之间，削弱尾部的分子间疏水作用力，使磷脂酰丝氨酸具有一定溶解性，且溶解性随醇类碳链缩短而升高，其中甲醇溶解性很好，常温下纯品溶解度约5~10mg/mL，无水乙醇次之，溶解度约3~5mg/mL，丙二醇、甘油的溶解性稍低，常温下溶解度约1~3mg/mL。溶解过程中，磷脂酰丝氨酸的分子会分散在醇相中，亲水头部与醇的羟基形成氢键，疏水尾部则相互缠绕形成微小的疏水聚集体，并非完全的分子级溶解，加热至40~60℃时，分子间作用力被削弱，溶解度可提升2~3倍。

高碳醇类（正丁醇、正己醇）：碳链延长后溶剂的极性降低，疏水作用增强，与磷脂酰丝氨酸亲水头部的氢键作用减弱，溶解性大幅下降，常温下纯品在正丁醇中的溶解度不足1mg/mL，正己醇中几乎不溶，仅能发生轻微溶胀。

水：纯磷脂酰丝氨酸在纯水中的溶解度极低，常温下溶解度＜0.1mg/mL，无法形成分子级溶解，仅能通过机械搅拌形成胶体分散液。这是因为水分子仅能与亲水头部形成强氢键，包裹亲水头部形成水合层，但无法与疏水尾部相互作用，疏水尾部会因疏水相互作用发生聚集，形成以疏水尾部为核心、亲水头部为外层的胶束前体或微小聚集体，分散液稳定性差，静置后易分层、沉降。若向水中加入少量表面活性剂，可通过表面活性剂的疏水链与PS的疏水尾部结合，提升其分散稳定性，但仍无法实现真正溶解。

（二）极性非质子溶剂：部分可溶，易受溶剂偶极矩影响

极性非质子溶剂无质子供体，仅含强极性基团，通过偶极-偶极相互作用与磷脂酰丝氨酸的亲水头部结合，溶解性整体弱于低碳醇类，且仅在偶极矩较大的溶剂中具有一定溶解性。

可溶/微溶溶剂（二甲基亚砜DMSO、N,N-二甲基甲酰胺DMF、丙酮）：DMSO和DMF的偶极矩大，极性强，能与磷脂酰丝氨酸亲水头部的磷酸基团、氨基形成强偶极相互作用，同时溶剂分子的疏水部分可与PS的脂肪酰基尾部产生弱相互作用，常温下纯品在DMSO中的溶解度约4~8mg/mL，DMF中约2~4mg/mL，丙酮中因极性稍低，溶解度约1~2mg/mL。这类溶剂中的溶解多为分子级分散，稳定性较好，且DMSO具有强渗透能力，常作为PS在制剂中的助溶剂。

难溶溶剂（乙酸乙酯、乙腈）：乙酸乙酯和乙腈的偶极矩较小，与磷脂酰丝氨酸亲水头部的相互作用弱，且溶剂的疏水链较短，无法有效分散磷脂酰丝氨酸的疏水尾部，常温下纯品在其中的溶解度＜1mg/mL，仅能轻微溶胀。

（三）非极性溶剂：仅溶胀不溶解，疏水作用为核心分子间力

非极性溶剂（正己烷、环己烷、石油醚、苯、四氯化碳）无极性基团，仅能与磷脂酰丝氨酸的疏水尾部产生范德华力和疏水相互作用，无法与亲水头部发生任何相互作用，因此纯磷脂酰丝氨酸在这类溶剂中完全不溶解，仅能发生溶胀。溶胀过程中，非极性溶剂分子会渗入磷脂酰丝氨酸的疏水尾部之间，使脂肪酰基链舒展，导致其分子的体积膨胀，但亲水头部会因无溶剂化作用而相互聚集，形成以亲水头部为核心、疏水尾部为外层的反向聚集体，溶胀后的体系为浑浊的悬浊液，静置后易分层，且加热无法提升其溶解性，仅能增强溶胀程度。

三、磷脂酰丝氨酸在混合溶剂中的溶解行为

鉴于磷脂酰丝氨酸在单一溶剂中溶解性有限的问题，实际应用中常采用极性溶剂-非极性溶剂或水-极性有机溶剂的混合溶剂体系，利用不同溶剂的协同作用，兼顾其亲水头部与疏水尾部的溶剂化需求，大幅提升其溶解性，且混合溶剂的配比、极性比例直接决定其溶解效果，其中水-低碳醇类是常用的混合体系，也是制剂开发中的核心溶剂组合。

（一）水-低碳醇类混合溶剂：溶解性显著提升，为常用应用体系

水与甲醇、乙醇、丙二醇等低碳醇类的混合溶剂，兼具水的强质子供体特性（与亲水头部形成氢键）和醇类的弱疏水特性（与疏水尾部产生相互作用），二者协同作用可有效削弱PS分子间的氢键与疏水作用力，使溶解性较单一溶剂大幅提升，且溶解度随醇类比例的增加呈先升高后趋于平稳的趋势。例如，在水-乙醇混合体系中，当乙醇体积分数为60%~80%时，磷脂酰丝氨酸的常温溶解度可达20~30mg/mL，远高于纯乙醇（3~5mg/mL）和纯水（＜0.1mg/mL）；水-甲醇体系中，甲醇体积分数50%~70%时，溶解度可达25~35mg/mL，为所有混合体系中溶解度较高的组合。

溶解机制上，混合溶剂中的水分子与醇分子会形成复合溶剂化层，水分子优先与磷脂酰丝氨酸亲水头部的磷酸基团、羧基形成强氢键，醇分子的羟基与亲水头部的氨基形成次级氢键，同时醇分子的烷基链插入PS的疏水尾部之间，破坏尾部的聚集结构，使其分子均匀分散在混合体系中，形成稳定的分子级或胶束级分散液。当醇类比例过低（＜40%）时，混合溶剂的疏水作用不足，无法有效分散疏水尾部，溶解性提升有限；当醇类比例过高（＞80%）时，混合溶剂的极性降低，与亲水头部的氢键作用减弱，溶解度趋于平稳，不再显著提升。

（二）醇类-非极性溶剂混合体系：实现均相溶解，适用于提取工艺

甲醇、乙醇等低碳醇类与正己烷、石油醚、乙酸乙酯等非极性/弱极性溶剂的混合体系，可通过醇类的极性作用溶剂化亲水头部，非极性溶剂的疏水作用溶剂化疏水尾部，实现磷脂酰丝氨酸的均相溶解，这类体系主要应用于从动植物原料（如大豆、脑磷脂）中提取它的工艺中，例如，甲醇-正己烷（体积比1:1~2:1）混合体系，常温下可将PS的溶解度提升至15~25mg/mL，且能有效溶解原料中的其他磷脂（如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺），同时避免非极性溶剂单独使用时的溶胀问题；乙醇-乙酸乙酯（体积比1:2~1:3）体系，溶解度约10~20mg/mL，因乙酸乙酯毒性较低，更适用于食品级磷脂酰丝氨酸的提取。

这类混合体系的溶解性随醇类比例增加而升高，随非极性溶剂比例增加而降低，且提取工艺中常通过加热（40~50℃）进一步提升溶解度，同时促进原料中磷脂酰丝氨酸的溶出。

（三）其他混合体系：DMSO-水、DMF-醇类，适用于高端制剂开发

DMSO-水混合体系中，DMSO可作为助溶剂，通过强偶极相互作用与磷脂酰丝氨酸亲水头部结合，同时水分子辅助形成水合层，常温下DMSO体积分数30%~50%时，它的溶解度可达15~20mg/mL，且该体系的分散液稳定性好，不易分层，适用于注射用PS制剂的开发；DMF-乙醇混合体系，溶解度约10~15mg/mL，因DMF的溶解性强但毒性稍高，仅适用于医药中间体的合成工艺中。

四、影响磷脂酰丝氨酸溶解行为的关键因素

磷脂酰丝氨酸在溶剂中的溶解性并非固定值，易受体系pH值、温度、离子强度、自身纯度及溶剂含水量等因素影响，这些因素通过改变磷脂酰丝氨酸的分子电荷、分子间作用力或溶剂的溶剂化能力，进而调控其溶解与聚集状态，其中pH值和温度是核心的调控因素。

（一）pH值：通过质子化/去质子化改变分子极性与电荷

磷脂酰丝氨酸的亲水头部含磷酸基团（pKa≈1.0）、丝氨酸羧基（pKa≈2.2）和氨基（pKa≈9.0），是典型的两性电解质，在不同pH的溶剂体系中会发生不同程度的质子化/去质子化，改变分子的极性、电荷分布及分子间的静电作用力，进而影响溶解性：

酸性体系（pH＜3）：磷酸基团、丝氨酸羧基均为质子化状态，氨基也质子化带正电，磷脂酰丝氨酸分子整体带正电，极性显著增强，与极性溶剂（水、醇类）的氢键作用增强，在水-乙醇混合体系中的溶解性略有提升，但因正电基团的静电排斥，分子间聚集作用减弱，分散液稳定性提升；

近中性体系（pH6~8）：磷酸基团去质子化带负电，丝氨酸羧基去质子化带负电，氨基质子化带正电，分子整体为两性离子状态，亲水头部的极性达到峰值，与极性溶剂的相互作用很强，是所有pH范围内溶解性很好、分散液十分稳定的区间，也是实际应用中常用的pH范围；

碱性体系（pH＞9）：氨基去质子化呈中性，磷酸基团和羧基均带负电，分子整体带负电，静电排斥作用增强，虽能减少分子聚集，但因羟基、氨基的氢键供体能力下降，与极性溶剂的氢键作用减弱，溶解性略有下降，且强碱性（pH＞12）会导致磷脂酰丝氨酸分子的酯键水解，生成脂肪酸和丝氨酸磷酸酯，破坏其结构，导致溶解性不可逆改变。

（二）温度：通过削弱分子间作用力提升溶解性，存在临界温度

磷脂酰丝氨酸的溶解过程为吸热反应，温度升高可有效削弱磷脂酰丝氨酸分子间的氢键、疏水作用力及溶剂分子的缔合作用，提升溶剂化能力，因此溶解性随温度升高而显著提升，且在40~60℃存在一个临界温度区间，温度超过该区间后，溶解度提升速率趋于平缓。例如，在60%乙醇水溶液中，25℃时PS溶解度约20mg/mL，40℃时升至30mg/mL，60℃时升至38mg/mL，80℃时仅升至40mg/mL，且温度过高（＞80℃）会导致PS的脂肪酰基尾部氧化，或酯键轻微水解，影响其结构稳定性，因此实际应用中加热温度通常控制在40~60℃。

（三）离子强度：低离子强度促进分散，高离子强度引发盐析

向水相或水-醇混合体系中加入无机盐（如NaCl、KCl、磷酸盐），会改变体系的离子强度，通过“盐溶”或“盐析”效应影响PS的溶解行为：

低离子强度（＜0.1mol/L）：无机盐的离子会与磷脂酰丝氨酸亲水头部的极性基团形成离子对，削弱PS分子间的静电排斥，同时离子的水合作用会增加溶剂的极性，促进它的亲水头部溶剂化，表现为盐溶效应，提升PS的分散稳定性；

高离子强度（＞0.3mol/L）：大量无机盐离子会与磷脂酰丝氨酸争夺水分子，破坏亲水头部的水合层，同时压缩其分子的双电层，使疏水尾部的疏水相互作用增强，引发盐析效应，导致该分子聚集、沉降，溶解性大幅下降。因此，在水相分散体系中，需将离子强度控制在0.1~0.3mol/L之间，兼顾分散稳定性与溶解性。

（四）自身纯度与溶剂含水量：杂质降低溶解性，微量水提升醇相溶解性

自身纯度：工业级或食品级磷脂酰丝氨酸常含少量脂肪酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等杂质，脂肪酸会与它的疏水尾部发生聚集，其他磷脂会与其形成共晶，均会削弱磷脂酰丝氨酸与溶剂的相互作用，降低溶解性；而高纯度磷脂酰丝氨酸（≥98%）因无杂质干扰，分子间作用力单一，溶解性显著更高，例如高纯度磷脂酰丝氨酸在60%乙醇水溶液中的溶解度约30mg/mL，而食品级磷脂酰丝氨酸（≥50%）的溶解度仅约10mg/mL。

溶剂含水量：在醇类等极性有机溶剂中，微量水分（5%~10%）可与醇分子形成氢键缔合物，增强溶剂的极性与质子供体能力，提升与磷脂酰丝氨酸亲水头部的氢键作用，从而提高溶解性；但水分含量过高（＞20%），会使溶剂的疏水作用不足，无法有效分散疏水尾部，溶解性反而下降。例如，无水乙醇中它的溶解度约3mg/mL，加入5%水分后升至5mg/mL，加入20%水分后降至4mg/mL。

五、在溶剂中的自组装行为

磷脂酰丝氨酸的两亲性结构使其在达到临界胶束浓度（CMC）后，会在水相或水-醇混合溶剂中发生自组装行为，形成胶束、脂质体、囊泡等有序聚集体，这是其溶解行为的延伸，也是其在生物体内发挥生理功能（如细胞膜构成、信号传导）及制剂开发（如脂质体药物载体）的核心基础，其中胶束和脂质体是主要的自组装形式。

（一）胶束：低浓度下的基础自组装形式，存在临界胶束浓度

在水相或水-醇混合体系中，当磷脂酰丝氨酸的浓度达到临界胶束浓度（常温下约0.05~0.1mg/mL）时，为降低体系的表面能，其分子会自发聚集形成胶束：疏水尾部相互缠绕形成胶束的疏水核心，避免与溶剂的直接接触，亲水头部则朝向溶剂，形成胶束的亲水外层，包裹疏水核心。胶束为球形或椭球形，粒径约10~50nm，属于热力学稳定体系，静置后不会分层，且胶束的形成会使体系的表观溶解度大幅提升（实际为分散度提升）。磷脂酰丝氨酸的临界胶束浓度受溶剂体系影响，水-乙醇混合体系中乙醇比例越高，CMC越低，越易形成胶束。

（二）脂质体：高浓度下的双层膜自组装形式，适用于制剂开发

当PS在水相分散体系中的浓度超过胶束浓度，且通过超声、均质等机械手段辅助时，磷脂酰丝氨酸分子会进一步自组装形成脂质体：两层磷脂酰丝氨酸分子通过疏水尾部的疏水相互作用相对排列，形成磷脂双分子层，亲水头部分别朝向双分子层的内外两侧，包裹内部的水相介质，形成封闭的球形囊泡，粒径约50~500nm。脂质体的双分子层结构与生物细胞膜高度相似，具有良好的生物相容性和靶向性，是磷脂酰丝氨酸作为医药制剂（如神经保护药物）的重要载体形式，且可通过调节混合溶剂的配比、温度及离子强度，调控脂质体的粒径与稳定性。

（三）反向胶束：非极性溶剂中的反向自组装形式，适用于提取工艺

在醇类-非极性溶剂混合体系中，当磷脂酰丝氨酸的浓度达到临界值时，会形成反向胶束：亲水头部相互聚集形成胶束的亲水核心，疏水尾部则朝向非极性溶剂，与溶剂分子产生相互作用，形成以亲水头部为核心、疏水尾部为外层的球形聚集体。反向胶束可将水相包裹在亲水核心中，实现水相物质在非极性溶剂中的溶解，因此常作为从动植物原料中提取PS的介质，提升提取效率。

六、磷脂酰丝氨酸溶解行为的实际应用与工艺调控

磷脂酰丝氨酸的溶解与自组装特性直接决定了其在提取、纯化、制剂开发等工艺中的技术路线选择，通过针对性调控溶剂体系、pH值、温度等因素，可实现其溶解性与聚集状态的精准把控，满足不同领域的应用需求。

（一）提取与纯化工艺：利用混合溶剂提升溶出与分离效率

从大豆、猪脑、酵母等原料中提取磷脂酰丝氨酸时，采用甲醇-正己烷或乙醇-乙酸乙酯混合溶剂体系，通过调控混合比例（醇类:非极性溶剂=1:1~2:1）和加热温度（40~50℃），提升它的溶出速率与溶解度，同时利用混合溶剂的选择性溶解特性，分离原料中的脂肪酸、淀粉等杂质；纯化工艺中，采用60%~80%乙醇水溶液作为重结晶溶剂，利用磷脂酰丝氨酸在该体系中的高溶解性，通过降温结晶（冷却至0~4℃）使PS结晶析出，去除其他磷脂杂质，提升产品纯度。

（二）制剂开发：利用混合溶剂与自组装行为制备不同剂型

口服液/饮料制剂：采用水-丙二醇/甘油混合体系（丙二醇/甘油体积分数10%~20%），同时将体系pH调节至6~7，离子强度控制在0.1~0.3mol/L，通过添加黄原胶、阿拉伯胶等增稠剂，提升PS的分散稳定性，避免分层沉降，同时保证制剂的口感与生物利用度；

软胶囊制剂：采用大豆油-甘油三酯非极性体系，将磷脂酰丝氨酸与磷脂酰胆碱复配，利用复配磷脂的协同溶胀作用，使其均匀分散在油相中，避免结晶析出，保证软胶囊内容物的均一性；

医药脂质体制剂：采用水-乙醇混合体系（乙醇体积分数30%~40%），将磷脂酰丝氨酸与胆固醇复配，通过薄膜分散法或超声法使其自组装形成脂质体，利用胆固醇的刚性作用提升脂质体的稳定性，实现它的靶向递送。

（三）食品添加剂应用：利用低醇水相体系保证安全性与分散性

作为食品添加剂（如脑功能保健食品），磷脂酰丝氨酸需满足食品级溶剂残留要求，因此采用低醇水相体系（乙醇体积分数＜10%），通过添加蔗糖酯、单硬脂酸甘油酯等食品级表面活性剂，利用表面活性剂的胶束增溶作用，提升它在水相中的分散稳定性，同时避免高醇含量影响食品的口感与安全性。

磷脂酰丝氨酸的溶解性及其在溶剂中的行为，本质是其两亲性分子结构与溶剂分子间作用力相互作用的结果，其在单一溶剂中溶解性有限，仅在低碳醇类、DMSO等极性溶剂中微溶，在水相中仅能分散，而在水-低碳醇类、醇类-非极性溶剂等混合体系中，通过溶剂的协同溶剂化作用，溶解性可大幅提升，同时受pH值、温度、离子强度等因素的精准调控。其在溶剂中的自组装行为（胶束、脂质体、反向胶束）是两亲性磷脂的固有特性，也是其实现生物功能与制剂应用的核心基础。

目前关于磷脂酰丝氨酸的溶解行为的研究，多集中在常规溶剂体系与工艺参数调控，未来的研究方向可围绕三方面展开：一是开发绿色环保的新型混合溶剂体系（如离子液体-水混合体系），提升磷脂酰丝氨酸的溶解性与提取效率，降低有机溶剂残留；二是研究磷脂酰丝氨酸与其他磷脂、多糖、蛋白质的复合溶解行为，利用复合体系的协同作用，进一步提升其分散稳定性与生物利用度；三是结合分子模拟技术，从分子层面解析磷脂酰丝氨酸与不同溶剂分子的相互作用机制，为溶剂体系与工艺参数的精准调控提供理论依据。

磷脂酰丝氨酸的溶解行为是其应用开发的基础，深入研究并掌握其在不同溶剂中的溶解规律与调控方法，对于推动其在医药、食品、化妆品等领域的高质量应用具有重要的实际意义。

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