磷脂酰丝氨酸合成酶（PSS1/PSS2）的调控网络研究进展

磷脂酰丝氨酸合成酶（PSS1/PSS2）在磷脂酰丝氨酸（PS）合成中起关键作用，其调控网络研究近年来取得了不少进展，具体如下：

PSS1的催化机制与调控：上海科技大学盖景鹏课题组等解析了PSS1在无底物结合、与钙离子结合及与钙离子和丝氨酸结合状态下的三维结构。发现PSS1以二聚体形式存在，每个单体内结合有多个内源性脂质分子，其核心结构域位于内质网一侧，是催化活性中心。钙离子与带负电荷的口袋结合，稳定催化核心结构，催化残基H172促进碱基交换反应生成磷脂酰丝氨酸。此外，功能研究和分子动力学模拟表明，它可通过变构调节抑制PSS1的催化活性。对LMS致病性功能获得性突变体P269S的结构分析显示，无磷脂酰丝氨酸结合时，PSS1会发生构象变化，使底物更容易进入催化活性中心。

PSS1对胆固醇代谢的调控：2024年德克萨斯大学西南医学中心李晓淳团队发现，PSS1缺失会导致内质网胆固醇浓度下降，从而激活SREBP-2途径。细胞实验表明PSS1抑制剂能够显著提高细胞表面LDL受体的数量，促进LDL的摄取，为开发新型降胆固醇药物提供了理论依据。

PSS1的转录调控：研究发现转录因子SP1/SP3/SP4和N-Myc可与PSS1核心启动子区域的GC-box簇结合，Tal1和E47可与退化的E-box基序相互作用，从而协同激活 PSS1 在星形胶质细胞中的表达。通过RNA干扰降低SP1、SP3或N-Myc蛋白水平，或用光神霉素破坏SP与DNA的结合，都会显著降低 PSS1 的表达和酶活性。

PSS2对磷脂代谢的调控：PSS2主要以磷脂酰乙醇胺（PE）为底物合成磷脂酰丝氨酸。研究表明，PSS2 的催化作用受产物抑制调控，而PSS1则不受此调控。在McArdle肝ai细胞中表达PSS2，不会抑制通过CDP-乙醇胺途径合成 PE，而表达相似水平的PSS1则会抑制该途径约50%。

PSS1和PSS2与小鼠 viability 的关系：有研究通过生成PSS1缺陷型小鼠发现，敲除PSS1或PSS2中的任何一个，小鼠仍可存活，且小鼠能耐受低至正常总丝氨酸交换活性10%的水平，但同时敲除两者则无法获得双敲除小鼠。在PSS1和PSS2双缺陷型小鼠中，丝氨酸交换活性降低65%-91%，磷脂酰丝氨酸和PE的组织含量也会减少。

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