磷脂酰丝氨酸在炎症反应中的双向调节作用

磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，PS）是一种含负电荷的磷脂，广泛分布于真核细胞的细胞膜上，正常生理状态下主要定位于细胞膜内层，仅在细胞活化、凋亡或损伤时外翻至细胞膜外层。它在炎症反应中扮演双向调节角色，既能通过介导凋亡细胞清除、调控免疫细胞活化来抑制过度炎症，又能在特定条件下通过激活凝血与补体系统、促进炎症介质释放来参与炎症启动，其调节效应的方向取决于细胞状态、微环境及受体相互作用的特异性。

一、抗炎调节作用机制

磷脂酰丝氨酸的抗炎效应是其在生理稳态维持中的核心功能，主要通过介导凋亡细胞的清除、调控免疫细胞的活化与极化、抑制促炎信号通路三个途径实现，从而避免炎症反应失控对机体造成损伤。

1. 介导凋亡细胞的“免疫沉默”清除，阻断炎症放大

炎症反应过程中，大量免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）会因活化而凋亡，若凋亡细胞不能及时被清除，其内容物（如核酸、蛋白酶、促炎因子）释放到胞外会引发“继发性坏死”，进而激活固有免疫、放大炎症反应。磷脂酰丝氨酸外翻是凋亡细胞的核心“识别信号”，可被巨噬细胞、树突状细胞表面的多种PS受体识别，包括酪氨酸激酶受体（TAM家族，如Tyro3、Axl、Mer）、整合素受体（如αvβ3/αvβ5）及补体受体等。

当巨噬细胞通过这些受体识别凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸后，会启动“胞葬作用”（Efferocytosis），将凋亡细胞吞噬降解。这一过程不仅能清除凋亡细胞，还能触发巨噬细胞释放转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10） 等抗炎细胞因子，同时抑制促炎因子（如白细胞介素-6（IL-6））的分泌，形成“免疫沉默”的抗炎微环境。此外，TAM受体的激活还能通过下游信号通路抑制核因子-κB（NF-κB）的活化，进一步阻断促炎基因的转录，从而抑制炎症反应的持续放大。

2. 调控免疫细胞的活化与极化，维持炎症平衡

磷脂酰丝氨酸对免疫细胞的活化状态具有精准调控作用，可通过调节免疫细胞的受体信号，引导其向抗炎表型极化。

对巨噬细胞极化的调控：巨噬细胞分为促炎的M1型和抗炎的M2型。磷脂酰丝氨酸与巨噬细胞表面的Mer受体结合后，可激活下游的PI3K/Akt信号通路，促进巨噬细胞向M2型极化，增强其吞噬功能与抗炎细胞因子的分泌能力；反之，若阻断PS-Mer受体的相互作用，巨噬细胞则倾向于向M1型极化，加剧炎症反应。

对中性粒细胞的调控：中性粒细胞是炎症早期的核心效应细胞，其过度活化会导致组织损伤。磷脂酰丝氨酸可通过抑制中性粒细胞的趋化作用与脱颗粒反应，减少中性粒细胞在炎症部位的浸润与活化，从而减轻炎症介导的组织损伤。

对树突状细胞的调控：树突状细胞是连接固有免疫与适应性免疫的桥梁，磷脂酰丝氨酸可抑制树突状细胞的成熟，降低其表面共刺激分子（如CD80、CD86）的表达，减少其向T细胞呈递抗原的能力，进而抑制适应性免疫应答的过度激活，避免炎症反应的持续化。

3. 抑制凝血-炎症网络的过度激活

炎症与凝血系统存在紧密的相互作用，炎症反应会激活凝血系统，而凝血系统的活化又会反过来放大炎症。磷脂酰丝氨酸外翻是凝血因子复合物形成的关键平台，正常生理状态下，它仅存在于血小板、内皮细胞的内层膜，当血管内皮受损时，其外翻会促进凝血因子Ⅸ、Ⅹ与凝血酶原的活化，启动凝血过程。

但在炎症稳态调节中，磷脂酰丝氨酸介导的凝血活化具有“适度性”：一方面，局部凝血可形成血栓屏障，防止病原体扩散；另一方面，它通过巨噬细胞的胞葬作用清除凋亡的血小板与内皮细胞，避免凝血系统的过度激活，从而阻断凝血-炎症的恶性循环。此外，还能抑制补体系统的过度活化，减少补体裂解产物（如C3a、C5a）的释放，降低其对免疫细胞的趋化与激活作用，进一步减轻炎症损伤。

二、促炎调节作用机制

在特定病理条件下，磷脂酰丝氨酸的异常表达或分布会转而发挥促炎作用，主要与细胞损伤、病原体感染及受体的异常激活相关，其促炎效应是炎症启动与病原体清除的重要环节。

1. 作为损伤相关分子模式（DAMP）启动固有免疫应答

当细胞受到严重损伤（如缺血缺氧、机械损伤、病原体侵袭）时，细胞膜完整性被破坏，大量磷脂酰丝氨酸外翻至细胞表面，此时它会作为损伤相关分子模式（DAMP） 被固有免疫细胞识别，启动炎症反应，例如，受损的组织细胞表面的磷脂酰丝氨酸可被巨噬细胞表面的清道夫受体（如CD36） 识别，激活巨噬细胞的NF-κB信号通路，促进TNF-α、IL-6等促炎因子的分泌，招募更多免疫细胞向损伤部位浸润，启动炎症修复过程。

此外，磷脂酰丝氨酸还能与病原体表面的分子结合，形成“PS-病原体”复合物，增强免疫细胞对病原体的识别与吞噬效率，例如，某些细菌或寄生虫可通过自身的磷脂酶修饰细胞膜，暴露其结构，从而被巨噬细胞识别并清除，这一过程中伴随的促炎因子释放，是机体抵抗病原体感染的重要防御机制。

2. 磷脂酰丝氨酸激活凝血与补体系统，放大炎症反应

在严重炎症或感染状态下，大量细胞外翻磷脂酰丝氨酸会过度激活凝血与补体系统，形成“凝血-炎症放大回路”。磷脂酰丝氨酸作为凝血因子的活化平台，可加速凝血酶的生成，凝血酶不仅能促进纤维蛋白的沉积形成血栓，还能通过激活蛋白酶激活受体（PAR），进一步促进免疫细胞分泌促炎因子，加剧炎症反应。

同时，磷脂酰丝氨酸可激活补体系统的经典途径与旁路途径，产生大量补体裂解产物C3a、C5a，这些产物具有强烈的趋化作用，可招募中性粒细胞、巨噬细胞向炎症部位聚集，并促进其释放活性氧（ROS）与蛋白酶，加重组织的炎症损伤。在脓毒症等严重感染性疾病中，磷脂酰丝氨酸介导的凝血-补体-炎症网络的过度激活，是导致多器官功能障碍的重要原因之一。

3. 参与病原体的免疫逃逸，延长炎症病程

部分病原体可利用磷脂酰丝氨酸的免疫调节特性实现免疫逃逸，从而延长炎症病程。例如，某些病毒（如疱疹病毒、逆转录病毒）可在自身包膜上整合宿主细胞的磷脂酰丝氨酸分子，通过模拟凋亡细胞的“免疫沉默”信号，抑制免疫细胞的活化。当病毒感染的细胞表面表达磷脂酰丝氨酸时，巨噬细胞会将其误认为凋亡细胞进行吞噬，但病毒可在巨噬细胞内存活并复制，同时抑制巨噬细胞分泌促炎因子，导致病毒的持续感染与慢性炎症的形成。

三、双向调节作用的平衡机制与生理病理意义

磷脂酰丝氨酸在炎症反应中的双向调节作用并非孤立存在，而是通过细胞状态的切换、受体的选择性激活及信号通路的交叉调控维持动态平衡，其平衡状态的打破与多种炎症相关疾病的发生发展密切相关。

1. 双向调节的平衡机制

磷脂酰丝氨酸的抗炎与促炎效应的切换，核心取决于细胞膜磷脂酰丝氨酸的暴露程度、某细胞受体的表达谱及微环境的细胞因子构成：

生理状态下，细胞凋亡导致的PS暴露是局部、短暂的，主要激活TAM受体介导的抗炎通路，维持炎症稳态；

病理状态下，细胞损伤或病原体感染导致的磷脂酰丝氨酸暴露是广泛、持续的，主要激活CD36、补体受体等介导的促炎通路，启动炎症防御；

某细胞的受体表达谱决定了其对PS的响应方式，例如，M2型巨噬细胞高表达Mer受体，倾向于介导抗炎效应；而M1型巨噬细胞高表达CD36受体，倾向于介导促炎效应。

2. 生理与病理意义

生理状态下，磷脂酰丝氨酸的双向调节作用是机体炎症防御与组织修复的核心保障：适度的促炎效应可清除病原体与损伤细胞，而抗炎效应可避免过度炎症损伤正常组织。

病理状态下，磷脂酰丝氨酸的调节失衡会导致炎症相关疾病的发生：

抗炎效应不足：磷脂酰丝氨酸介导的胞葬作用缺陷，会导致凋亡细胞清除障碍，引发自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮），其特征是持续的炎症反应与自身抗体的产生；

促炎效应过度：磷脂酰丝氨酸介导的凝血-炎症网络过度激活，会导致脓毒症、急性肺损伤等严重炎症性疾病，甚至引发多器官功能衰竭。

因此，靶向磷脂酰丝氨酸及其受体的调控策略，如增强TAM受体的活化、抑制CD36受体的信号传导，有望成为炎症相关疾病处理的新方向。

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